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向华/骆国顺团队在J Med Chem上发表单价AR-V7降解剂和Polθ抑制剂系列研究成果

发布时间:2024-05-08浏览次数:10

       近期,det365娱乐官网入口药物化学系向华教授/骆国顺副研究员课题组在药物化学学科顶尖期刊Journal of Medicinal Chemistry发表研究论文:Structure–Activity Relationship (SAR) Studies of Novel Monovalent AR/AR-V7 Dual Degraders with Potent Efficacy against Advanced Prostate Cancer。det365娱乐官网入口博士研究生肖茂旭为第一作者,向华教授/骆国顺副研究员为通讯作者,中国药科大学为通讯单位。

       雄激素受体(AR)产生剪接变异体( AR-V7),是抗雄激素药物治疗去势抵抗性前列腺癌(CRPC)耐药的重要原因。现有AR拮抗剂和PROTAC降解剂主要靶向AR配体结合域(LBD),对LBD缺失的剪接变异体AR-V7失效。本课题组长期致力于靶向AR抗肿瘤药物研发,通过表型筛选、分子设计及优化策略,发现了一系列能有效降解AR/AR-V7的单价化合物(MW<500)。优选化合物27c能结合AR-NTD区,并选择性降解AR/AR-V7,而不影响核受体ER、MR;且在AR-V7阳性细胞系22RV1和移植瘤中均表现出优于恩杂鲁胺的抗肿瘤效果。本研究为靶向AR-V7的药物研发提供了新的思路和策略。

        原文链接:https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.3c02177


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       此外,该团队近期还在Journal of Medicinal Chemistry发表了关于Polθ/PARP双靶点抑制剂的研究成果:Discovery and proof of concept of potent dual Polθ/PARP inhibitors for efficient treatment of homologous recombination-deficient tumors。det365娱乐官网入口博士研究生马露雨为第一作者,骆国顺副研究员、向华教授为通讯作者,中国药科大学为通讯单位。

       Polθ作为调控DNA损伤修复的关键蛋白,已成为靶向抗肿瘤药物研发的前沿与热门靶标,目前抑制剂报道较少。基于Polθ/PARP在DNA损伤修复途径中的协同机制,及联合Polθ和PARP抑制剂在肿瘤治疗中的优越性,本课题组通过合理药物设计、体内外活性评价,发现了首个Polθ/PARP双靶点抑制剂25d,与单药相比,抗肿瘤优势明显。该研究为靶向Polθ的生物学研究和药物研发提供了重要工具分子。

       原文链接:https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.3c02096


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       该系列研究工作受到了国家自然科学基金青年项目、江苏省自然科学基金青年项目等资助。

(供稿单位:det365娱乐官网入口,撰写人:刘华)